11月Nature杂志重磅级亮点研究解读！

时光总是匆匆易逝，转眼间11月份即将结束，在即将过去的11月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得一读呢？小编对相关亮点文章进行了整理，分享给大家！

【1】Nature：科学家揭示机体慢性炎症如何恶化心力衰竭？

doi：10.1038/s41586-024-08085-6

如果你割伤了手臂或做了手术，留下疤痕或许是件好事，由成纤维细胞所产生的疤痕组织能帮助机体愈合，然而，在大多数机体器官中，疤痕的积累（称为成纤维化）是慢行疾病和衰老发生的标志，减缓或阻断纤维化能帮助治疗心脏病、肝病、肾脏疾病和肺部疾病等，然而，这些器官的纤维化依然是一种致死性疾病，目前治疗手段非常有限。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Chromatin remodelling drives immune cell–fibroblast communication in heart failure”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究清楚揭示了免疫细胞如何诱发形成疤痕的成纤维细胞被激活从而导致心脏或其它器官发生纤维化的，阻断引起炎症的免疫细胞和成纤维细胞之间的分子信号或会预防纤维化的发生，然而，偶然的是，一些信号已经能被当前的药物靶向作用，而这些药物也能潜在被重新定向用于治疗人类心脏病。

利用BET抑制，对心衰患者进行单细胞RNA测序或能鉴定出高动态表达cx3cr1的单核/巨噬细胞亚群

研究者Michael Alexanian博士说道，免疫系统和成纤维细胞之间的串扰（crosstalk）要比我们预期的要复杂得多，如今我们开始绘制其串扰的图谱，这样或许能开发出新型疗法来靶向作用炎症和纤维化。炎症和纤维化在恶化机体心力衰竭和很多其它纤维化疾病方面扮演着非常重要的角色，心力衰竭在全球影响着2500万人的健康；发现阻断这些疾病过程的新方法或能帮助改善数百万人的健康。

【2】Nature：科学家揭示卵巢癌让机体免疫细胞丧失功能背后的新型分子机制

doi：10.1038/s41586-024-08071-y

能发起抵御病原体和肿瘤的有效免疫依赖于细胞外脂肪酸对T细胞的成功代谢重编程，脂肪酸结合蛋白5（FABP5，Fatty-acid-binding protein？5）在这一过程中扮演着关键角色，其能通过协调脂质的有效运输为线粒体呼吸提供燃料，从而维持保护性CD8⁺ T细胞对生物能量的需求，然而，目前研究人员并不清楚控制这一免疫代谢轴背后的分子机制。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antitumour function”的研究报告中，来自美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们通过研究发现了卵巢肿瘤用来削弱免疫细胞功能并阻碍其攻击背后的分子机制，研究人员发现，卵巢肿瘤能阻断T细胞所依赖的能量供应，本文研究提出了一种非常有希望的卵巢癌新型免疫疗法。

卵巢癌非常具有侵袭性且难以治疗，对其进行治疗的一个重要障碍就是肿瘤微环境，即能保护癌细胞免受免疫系统攻击的细胞、分子和血管组成的复杂生态系统，在这种恶劣的环境中，T细胞会失去摄入脂质分子的能力，而脂质分子是机体发动有效供给所必需的能量。研究者Juan Cubillos-Ruiz博士说道，T细胞依赖脂质作为燃料，在线粒体中其能燃烧脂质来帮助抵御病原体和肿瘤，然而，控制这种关键能量供应背后的分子机制，目前研究人员并不是非常清楚。

【3】Nature：能降低炎症的抗体或能作为治疗心力衰竭患者的新型心脏免疫疗法

doi：10.1038/s41586-024-08008-5

炎症和组织纤维化往往能共存，且与器官功能障碍之间存在因果关联；然而，人类心脏病中驱动免疫-成纤维细胞之间通讯的分子机制，目前研究人员并不清楚，而且目前还没有批准的疗法能直接靶向作用心脏的纤维化。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Targeting immune–fibroblast cell communication in heart failure”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种类似于FDA批准用于治疗诸如关节炎等炎症的免疫疗法或能作为治疗人类心力衰竭的有效疗法策略。

当心脏病发作、病毒感染或心脏受到其它损伤后，疤痕组织就会在心肌中形成并在那里干扰正常的心脏收缩功能，同时在心力衰竭过程中发挥着主要作用，心力衰竭是心脏逐渐丧失向机体泵送足够血液能力的一种心脏疾病，这种慢行疾病往往会产生一种不断恶化的反馈循环，其仅能通过现有的药物疗法来减缓却无法治愈。作为这项最新研究的一部分，研究人员对人体组织进行研究，识别出了心脏中的一类成纤维细胞或能作为心力衰竭中疤痕组织形成的罪魁祸首。

为了观察其是否能预防疤痕形成，科学家们转向对携带相同类型成纤维细胞的心力衰竭小鼠模型进行研究，他们利用单克隆抗体来阻断有害成纤维细胞的形成，最后成功减少了疤痕组织的形成并改善了小鼠机体的心脏功能。医学博士Kory Lavine说道，当心脏中的疤痕组织形成后，其恢复能力就会大大受损或不可能恢复；心力衰竭是美国乃至全球人群日益面临的一个严重问题，目前影响着数百万人的健康，当前的疗法能帮助减缓疾病症状和进展，但研究人员迫切需要开发出更好的疗法来阻断疾病过程并预防引起心脏功能缺失的新疤痕组织的形成，我们非常希望本文研究能帮助研究人员开展临床试验从而调查免疫疗法在心力衰竭患者治疗中的疗效。

【4】Nature：识别出细胞生长的精确时间或能帮助理解癌症的起源

doi：10.1038/s41586-024-07954-4

癌症是异常细胞生长的疾病，尽管很多癌症都是可以治疗甚至可以治愈的，但其起源研究人员并不清楚；理解细胞事件的精确时间（即细胞从正常状态转变为癌变状态）是发现新型疗法或诊断机会的关键。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Temporal recording of mammalian development and precancer”的研究报告中，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究为深入理解并预测癌前病变和癌症之间的自然过渡状态奠定了一定的基础，他们发现，结直肠癌很可能是由肠道上皮组织中的多个正常细胞所引起，而不仅仅是由单个细胞所引起的。这项研究为将这种方法扩展到记录细胞活性的其它方面奠定了一定的基础，比如信号事件发生的时间等。

胚胎的谱系多样化和肠道的发育

研究者Ken Lau说道，我们希望增加一个时间轴能帮助更好地理解组织发育和疾病达到起源。尽管只有极低比例的癌前病变会进展到癌症，但目前唯一能预测结直肠癌的指标就是结肠息肉的尺寸，即会发生癌变的结肠细胞小团块，如今研究人员已经开发出了一种精确的分子时钟来在单细胞分辨率下记录细胞事件的时间。

【5】Nature：利用大脑抑制不合适免疫反应的能力有望开发出治疗人类多种疾病的新型疗法

doi：10.1038/s41586-024-08279-y

大脑会持续不断地与机体免疫系统进行对话，这种交流似乎旨在确保抵御损伤和感染与保护机体组织健康之间的微妙平衡。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Endogenous self-peptides guard immune privilege of the central nervous system”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了抵御机体损伤和感染与保护机体健康组织这两者之间是如何达到健康平衡的，文章中，研究人员通过对小鼠进行研究后发现，机体大脑和中枢神经系统的脊髓所产生的称之为守护肽（guardian peptides）的免疫刺激蛋白片段或能维持大脑的免疫平衡并允许与机体免疫系统之间进行健康的信息交换。

相关研究结果有望改善人类多种疾病的治疗，比如多发性硬化症（MS，multiple sclerosis）和阿尔兹海默病等。研究者Jonathan Kipnis教授说道，我们已经发现了大脑守护肽能积极参与免疫系统的自检从而预防破坏性免疫反应的出现；我们认为，这种肽类或能帮助免疫系统维持一种“免疫特权”（immune privilege）状态，我们对从健康大脑中开发诸如此类蛋白质作为新型疗法的可能性非常感兴趣，基于此的新型疗法或能抑制机体不合适的免疫反应，同时还有望促进研究人员开发针对神经炎性疾病的更好的疾病修饰疗法。

免疫监视涉及一种特殊的T细胞亚群，当受到威胁警报时，其就能在机体启动免疫反应，这种警报能以微小的蛋白片段（一种能产生潜在威胁的样本）的形式展现在另一组呈递的免疫细胞表面，如果T细胞认为蛋白质片段具有威胁性的话，其就会发起攻击。研究人员发现，守护肽是由大脑边界的免疫细胞所呈现的，在那里其能吸引并激活一组免疫T细胞，其功能是可供调节的，这样的细胞就能抑制机体异常的免疫反应。研究者Min Woo Kim表示，他们在健康小鼠机体中分析了来自大脑和相关免疫组织中的呈递免疫细胞，他发现这些细胞中存在着大量的大脑蛋白，其中占主导地位的蛋白就是髓鞘的一种组分，髓鞘是神经元的保护层，其常在多发性硬化症患者机体中会受到损伤。

【6】Nature：免疫系统会与生物钟相互作用，影响脂肪的储存和体温调节

doi：10.1038/s41586-024-08131-3

我们的身体里有一个神奇的时钟，它每24小时就会“滴答”一次，这就是昼夜节律。昼夜节律确保我们的身体在一天中的特定时间完成关键任务，比如让你在夜晚感到困倦，早上醒来精神焕发。但你知道吗？这个时钟不仅影响我们的睡眠，还与免疫系统密切合作，保护我们免受病原体的侵袭。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Rhythmic IL-17 production by γδ T cells maintains adipose de novo lipogenesis”的研究报告中，来自都柏林圣三一学院等机构的科学家们通过研究发现，宿主机体的免疫系统能与机体生物钟相互作用，从而影响脂肪的储存和温度的调节。

免疫系统在一天中的特定时间预测并对抗感染，就像一个尽职尽责的守夜人。最近的研究还发现，免疫细胞的昼夜节律在维持组织完整性和功能方面也发挥着重要作用。例如，在进食期间，特定的免疫细胞会传递代谢信号，优化营养吸收。

在这项研究中，来自都柏林圣三一学院的研究团队发现，一种名为γδ T细胞的免疫细胞在脂肪组织中扮演着重要角色。这些细胞能产生一种叫做白介素-17A（Interleukin-17A，IL-17A）的特殊分子，而IL-17A在脂肪储存过程中起着关键的调节作用。

【7】Nature：新发现！机体干细胞能根据潜在疾病来调整其在基因疗法中的作用！

doi：10.1038/s41586-024-08250-x

造血干细胞（HSC）基因疗法或能提供终身重建的具有基因校正细胞的造血系统，然而，潜在的遗传性疾病、复制压力和衰老对造血系统的重建和谱系规范的影响，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Long-term lineage commitment in hematopoietic stem cell gene therapy”的研究报告中，来自意大利圣拉斐尔科学研究院等机构的科学家们通过研究发现，造血干细胞能在基于潜在遗传性疾病的基因疗法过程中调整其谱系定向过程（lineage commitment）。

造血干细胞基因疗法（HSC-GT，Hematopoietic stem cell gene therapy）时一种针对多种遗传性疾病的前沿疗法策略，通过纠正造血干细胞中的遗传缺陷，这种疗法旨在重建机体的正常血细胞功能。全面理解这些干细胞的长期行为和适应性（尤其是在多种疾病背景下），对于优化患者的治疗结局并确保其能得到持续的治疗效益至关重要。

这项研究中研究人员调查了在基因疗法中使用的干细胞如何根据所治疗的遗传疾病而表现出不同的治疗行为，这就为解释遗传性障碍患者机体中造血系统的重建动力学提供了新的研究见解。文章中，研究人员分析了53名接受慢病毒HSC-GT治疗的异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy， MLD）、维斯科特-奥尔德里奇综合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS，湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征)或β-地中海贫血症的患者。患者被随访长达8年时间，研究人员对其机体中长期造血系统重建进行了全面检查分析，通过追踪载体整合位点作为克隆身份的特殊标记，研究人员评估了所移植的造血干细胞是如何随着时间延续促进机体血细胞产生的。

【8】Nature：科学家揭示一种能在大脑中持续不断刷新记忆的新型机制

doi：10.1038/s41586-024-08168-4

我们的大脑就像一个神奇的图书馆，能够存储无数的记忆。这些记忆不仅在最初的学习过程中被编码到神经元集合（neural ensembles）中，还会在学习后的再激活过程中得到巩固。通过这种方式，最近的经历可以被整合到现有的记忆中，确保记忆包含最新的信息。然而，大脑是如何完成这一关键过程的，科学家们一直不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Offline ensemble co-reactivation links memories across days”的研究报告中，来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们首次揭示了一种能够跨越时间和个体经历的记忆整合神经机制。这项研究展示了储存在神经元集合中的记忆是如何不断更新和重组重要信息的，为理解记忆如何与最新可用的信息保持同步迈出了重要一步。

长期以来，科学家们认为记忆是在最初的学习过程中形成的，并随着时间推移在神经元集合中稳定下来，从而使我们能够回忆起特定的经历。然而，这项研究揭示了这一理论的不足之处，因为大脑不仅需要储存记忆，还需要灵活地更新新的相关信息。神经元集合的稳定性和灵活性对于日常预测、决策以及与变化世界的互动至关重要。

在这项研究中，研究人员追踪了成年小鼠在学习新经历、每次经历后休息（称为离线时期）以及在接下来的日子里回忆过去记忆时的行为和海马体中的神经活动。结果发现，每次事件发生后，大脑会通过重复经历来巩固和稳定记忆。例如，当小鼠经历了一次消极经历（如足部电击）后，大脑不仅会重播那个事件，还会重播几天前的记忆，试图将这些记忆联系在一起，从而跨越时间整合记忆。

【9】新发现！Nature：大脑中的星形胶质细胞或在机体记忆提取中扮演着关键角色

doi：10.1038/s41586-024-08170-w

记忆的形成和回忆一直是科学家们尚未完全解开的谜题。在细胞层面，记忆痕迹（engrams）是由一群神经元组成的，它们在学习事件中被激活，从而控制记忆的回忆。然而，最近一项发表在Nature杂志上的研究报告“Learning-associated astrocyte ensembles regulate memory recall”，彻底改变了我们对记忆的理解。这项由贝勒医学院等机构的研究人员进行的研究表明，大脑中的星形胶质细胞（astrocytes）——一种非神经元细胞类型——也参与了记忆的储存和提取，并与记忆痕迹的神经元群协同作用。

海马体神经元的化学发生激活或能诱导星形胶质细胞亚群中c-Fos的表达星形胶质细胞与记忆

长期以来，记忆的形成和回忆被认为仅涉及被某些经历激活的神经元痕迹。然而，研究者Benjamin Deneen教授和他的团队发现，星形胶质细胞在生理和功能上与神经元紧密互动，这对正常的细胞功能至关重要。更重要的是，星形胶质细胞在记忆的储存和提取中也发挥着重要作用，这一点以前并未被充分研究。

为了研究星形胶质细胞在记忆中的作用，研究人员开发了一套全新的实验室工具。他们设计了一个实验，让小鼠在特定情境下感到恐惧并“僵硬”（freeze）。当这些小鼠再次被放入相同的环境中时，它们会再次“僵硬”，但如果换到不同的环境中，它们就不会“僵硬”，因为这不是它们习惯于感到恐惧的地方。

【10】Nature：揭示特殊的大肠杆菌驱动机体结直肠癌发生背后的分子机制

doi：10.1038/s41586-024-08135-z

多种细菌会被认为会促进结直肠癌的发生，包括pks+大肠杆菌，其能产生基因毒素colibactin从而诱导宿主机体的上皮细胞发生特征性突变，然而，目前研究人员并不清楚这种高度不稳定的基因毒素colibactin分子是如何进入到宿主上皮细胞并引起损伤的。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding”的研究报告中，来自比利时根特大学等机构的科学家们通过研究揭示了肠道中某些大肠杆菌是如何通过结合肠道细胞并释放一种DNA破坏性毒素，从而来促进机体结肠癌发生的，相关研究揭示了一种潜在降低癌症风险的新方法。

结肠癌是第三大最常见和最致命的癌症类型，让人震惊的是，其发病率不断上升，尤其是在年轻人群体中；新出现的研究证据表明，肠道微生物（肠道中主要的健康细菌集合）群中的某些细菌或能通过在很大程度上未知的机制来促进结肠癌的发生。其中一种被怀疑有致癌特性的细菌就是pks⁺大肠杆菌（pks⁺ E. coli），其能产生名为colibactin的基因毒素，colibactin能结合并损伤人类的DNA，并引起增加癌症风险的突变，这些细菌及其所引起的突变在结肠癌患者体内会明显过量存在。

【11】Nature：科学家开发新型自动化方法 或能打破数据孤岛从而更好地预测癌症患者的治疗结局

doi：10.1038/s41586-024-08167-5

健康记录的数字化和肿瘤DNA测序的日益可用性能为研究癌症治疗结局的决定因素提供前所未有的丰富机会，患者的数据通常能储存在非结构化的文本和孤立的数据集中。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Automated real-world data integration improves cancer outcome prediction”的研究报告中，来自纪念斯隆凯特琳癌症中心等机构的科学家们通过研究表明，在人工智能的帮助下，通过打破医院传统的数据孤岛并分析包括医生临床记录在内的信息，有望改善癌症患者治疗结果的预测。

文章中，研究人员描述了一种实时自动化的方法，其能将医生的自由文本笔迹、临床治疗和结果数据、患者的人口统计数据以及来自MSK-IMPACT平台的肿瘤基因组学数据进行整合汇总，从而识别出能预测癌症患者治疗结局和可能对疗法产生反应的特殊生物标志物；该项目名为MSK-CHORD（临床基因组学协调肿瘤学真实世界数据集，Clinicogenomic Harmonized Oncologic Real-World Dataset）其是同类项目中规模最大的，研究人员梳理了近2.5万名非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和胰腺癌患者的数据。

研究人员发现，基于MSK-CHORD数据的癌症预后预测优于仅基于基因组数据或癌症分期的预测，通过分析超过70万份放射学报告，MSK-CHORD就能够发现转移到特定器官部位的预测因子；此外，MSK-CHORD的大小和丰富的注释也能让研究人员确定SETD2基因的突变或能作为肺腺癌患者免疫疗法反应的一种不太常见但却有希望的特殊生物标志物，这一发现在多个独立的数据集中得到了证实。研究者Jee说道，我们的研究结果突出了自然语言加工处理的力量，以及将大量数据流整合在一起从而更好地预测癌症患者治疗结局的影响。

【12】Nature：新型模型揭示机体的结直肠肿瘤或起源于多个细胞

doi：10.1038/s41586-024-08133-1

揭示机体癌前病变的起源和进化对于有效预防恶性转化至关重要，但目前研究人员所获取的知识相对有限。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Polyclonal-to-monoclonal transition in colorectal precancerous evolution”的研究报告中，来自中国科学院深圳先进技术研究院等机构的科学家们通过研究开发了一种能展示肿瘤从多克隆向单克隆转变的早期进化新模型，并阐明了肿瘤多克隆起源背后的细胞间通讯和相互作用机制。

分选免疫（CD45⁺）和上皮（EpCAM⁺）细胞的条形码突变负担

结直肠癌（CRC，colorectal cancer）是全球第三大常见的癌症类型，也是全球第二大癌症相关死亡的主要原因，深入理解癌前病变的起源和进化过程对于预防其进展为恶性肿瘤至关重要。根据经典的克隆进化理论，肿瘤往往起源于一个经过连续克隆扩增的单细胞，然而，本文研究结果表明，肿瘤起源于多个细胞，并能支持多克隆起源模型。

这项研究中，研究人员利用碱基编辑启动的DNA条形码系统，精心绘制出了肠道肿瘤小鼠模型的单细胞系统发育图谱，这些小鼠模型是通过炎症或Apc突变所诱发，通过分析来自正常、炎性和肿瘤肠道组织中260，922个单细胞，研究人员发现了一种惊人的模式，即在单个病变中能观察到许多独立的谱系正在发生平行克隆扩增，这种多克隆起源表明，结直肠癌病变或许起源于多个不同的细胞谱系，其能在癌症发生的最早期阶段协同发挥作用。

【13】Nature：中国科学家揭示机体T细胞分化背后的特殊分子机制

doi：10.1038/s41586-024-08049-w

T辅助细胞（TH cells）是机体中能有效帮助其它免疫细胞发挥功能的重要免疫细胞，当对环境刺激反应杯激活时，T辅助细胞就能分化为TH1细胞或TH2细胞，TH1细胞能帮助抵御病毒和细胞内病原体，而TH2细胞则能帮助抵御诸如细菌和寄生虫等细胞外病原体。然而，目前科学家们并不是完全清楚感染组织本身是否在指导最佳的T细胞分化从而对组织感染产生反应上扮演着重要角色。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Neuropeptide signalling orchestrates T cell differentiation”的研究报告中，来自中国浙江大学医学院等机构的科学家们通过研究揭开了T细胞分化背后的分子机制。

有研究表明，病毒感染的神经元在病毒感染过程中能通过促进TH1细胞的发育和抑制TH2细胞来发挥重要的作用，受感染的神经元和免疫系统之间的这种交流沟通时通过一种称之为神经肽（neuropeptides）的特殊分子来进行的，神经肽能与T细胞上的特殊受体相互作用从而指导细胞的命运，这一过程对于机体有效控制病毒感染至关重要。

【14】Nature：新型减肥药物能减少机体食欲增加能量消耗，且不会产生恶心等常见副作用

doi：10.1038/s41586-024-08207-0

减肥和治疗2型糖尿病的关键在于减少食物摄入和增加能量消耗。然而，目前的药物通常需要结合多种受体激动剂才能达到这两种效果，而且还没有安全的能量消耗药物进入临床阶段。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“NK2R control of energy expenditure and feeding to treat metabolic diseases”的研究报告中，来自南丹麦大学等机构的科学家们发现了一种新型减肥药物，它不仅能减少食欲，还能增加能量消耗，并改善胰岛素敏感性，且不会引起恶心或肌肉量减少等副作用。这一发现可能会让数百万对现有疗法无响应的肥胖和2型糖尿病患者受益。

目前，基于肠促胰岛素（incretin，一种能刺激胰岛素分泌的激素）的药物，如GLP-1（Glucagon-like Peptide-1）类药物，已经帮助全球数百万人减肥，并改善了肾脏功能，降低了致命心脏疾病的风险，还与保护神经系统免受退化有关。然而，由于这些药物常常会引起恶心和呕吐等副作用，许多患者会中途放弃治疗。此外，对于同时患有肥胖和2型糖尿病的人群，这些药物的减肥效果并不理想。全球有超过3.8亿人面临这种健康问题。（生物谷Bioon.com）

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